Psychedelia.dk

”Magiske Svampe” og bevidsthedsforskning

Af: Sebastian Leth-Petersen, PhD-stipendiat ved Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, Københavns Universitet


Forskere fra Imperial College i London har for nyligt publiceret(1) en teori om, hvordan bevidstheden fungerer, baseret på hjernescanninger af mennesker der er påvirket af det psykedeliske stof psilocybin. Psilocybin er det aktive stof i ”magiske svampe” som eksempelvis Spids Nøgenhat (Psilocybe semilanceata), og giver en ændret virkelighedsopfattelse hos brugeren(2).

Formålet med projektet er at prøve at forstå, hvordan hjernen opretholder normal vågen bevidsthedstilstand. Forståelsen opnås ved at identificere ændringer i hvordan forskellige områder i hjernen ”snakker sammen” når bevidstheden er forandret, som tilfældet i den psykedeliske tilstand. En hjørnesten i teorien er, at alle hjernens elektriske komponenter – neuronerne – afsender elektriske signaler med forskellige grader af sammenhørighed, eller sagt med andre ord: Hjernens neuroner signalerer mere eller mindre i takt med hinanden.

Forskerne fra Imperial College har identificeret områder i hjernen, som ved normale bevidsthedstilstande ”synger i kor” eller ”spiller sammen”, og som i den psykedeliske tilstand mister denne samhørighed; de ryger så at sige ud af takt. Graden hvormed disse netværk ryger ud af takt, kaldes for hjernens entropi. Entropi er et fysisk mål for et dynamisk systems uorden, jo højere entropi, desto højere uorden. Man kan også se på entropi som et mål for tilfældighed, jo højere entropi, desto højere tilfældighed. Hjernen er et dynamisk system og i denne kontekst kan et eksempel på meget lav entropi være en hjerne hvor alle neuroner signalerer i takt, som det eksempelvis ses under et epileptisk anfald; lav entropi (høj grad af orden/lav grad af tilfældighed) er således ikke nødvendigvis en ønskelig tilstand.

Hjernen må, ud fra forskergruppens teori, således betragtes som et system, der bevæger sig mellem orden og kaos, hvor det viser sig, at det psykedeliske stof psilocybin skubber systemet tættere på kaos. Antageligvis er det denne øgede entropi, der giver adgang til den psykedeliske tilstand.

Den biokemiske mekanisme for hvordan den psykedeliske tilstand opstår og for hvordan stoffer som psilocybin ændrer på hjernens signalering, er noget af det jeg prøver at afdække gennem egen forskning på Københavns Universitet. Jeg arbejder ud fra hypotesen, at vi ved at forstå de psykedeliske stoffers farmakologi og kemi, kan lære noget om grundlaget for menneskers bevidsthed og virkelighedsopfattelse. Resultaterne fra Imperial College tyder efter min mening på, at der kan være noget snakken.

1: Carhart-Harris RL, Leech R, Hellyer PJ, Shanahan M, Feilding A, Tagliazucchi E, Chialvo DR and Nutt D (2014) The entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Front. Hum. Neurosci. 8:20.

2: Hasler F, Grimberg U, Benz MA, Huber T, Vollenweider FX. (2004) Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: a double-blind, placebo-controlled dose-effect study. Psychopharmacology 172:145-156.

Igennem de seneste år har forskere i ind- og udland, antaget at en bestemt type serotonin receptor – serotonin type 2A receptoren (5-HT2A) – spiller en vigtig rolle i ophavet til den psykedeliske tilstand. Man vidste for eksempel allerede i starten af 1980’erne, at der er en sammenhæng mellem psykedeliske stoffers potens i rotter (og mennesker) og deres bindingsaffinitet for 5-HT2 receptorer, således at de mest potente stoffer samtidigt har meget høj bindingsaffinitet.(1)

De fleste psykedeliske stoffer har dog vist sig også at interagere med et væld af andre receptorer.(2) At det i særdeleshed er aktivering af 2A subtypen, der opfattes som nødvendig for den psykedeliske effekt skyldes blandt andet at man kan modvirke(3) den bevidsthedsændrende virkning, psilocybin har på mennesker ved samtidig indgift af et lægemiddel der blokerer for psilocybins binding til 5-HT2 receptorer. Der findes så vidt vides to 5HT2 receptor subtyper i hjernen: A og C. Man ved at aktivering af 5-HT2C receptoren ikke alene er nok til at give en psykedelisk effekt i mennesker, stoffet Lorcasarin er for eksempel et lægemiddel der meget selektivt binder til og aktiverer 5-HT2C receptoren uden at have psilocybin-lignende virkning.

Der findes til dato intet lægemiddel der selektivt binder til og aktiverer 2A subtypen, så vi ved reelt ikke om 5-HT2A aktivering isoleret set er tilstrækkeligt til at give psykedelisk effekt i mennesker, eller hvordan et sådant lægemiddel ville påvirke den menneskelige bevidsthed. Af denne årsag har der været stor interesse for at fremstille kemiske præcisionsværktøjer som selektivt kan aktiverer 5-HT2A, med henblik på at bruge disse til afdække receptorens rolle. I den forbindelse har vi på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet for nyligt publiceret den biokemiske effekt af en række kemisk beslægtede stoffer, samt disses bindingsaffiniteter for 5-HT2A og 5-HT2C.(4) Stofferne har et fælles grundskelet og tilhører strukturelt set samme ”kemiske familie”. Det er via systematiske ændringer i deres molekylærer struktur lykkedes at finde et ”medlem” af denne familie, der binder og aktiverer 5-HT2A op mod 100 gange kraftigere end 5-HT2C, dvs. et stof der umiddelbart virker meget selektivt.

Dette værktøj skal nu evalueres i en række biologiske eksperimenter for at vurdere hvilke effekter det ellers har i levende systemer. Hvis et sådant biokemisk værktøj engang skal kunne bruges af læger til behandling af f.eks. psykiske lidelser, eller til at undersøge 5-HT2A receptorens rolle i menneskers neurobiologi, skal vi dog vide meget mere om dets virkning end vi gør nu. En vigtig del af egen forskning er i den forbindelse at finde ud af hvad der sker med denne type kemikalier, hvis de kommer ind kroppen: Hvor stabile de er, om de ophobes i bestemte væv, om de trænger igennem blod-hjerne barrieren, om de er giftige osv. Jagten på det ultimative 5-HT2A værktøj er langt fra slut.

1: Glennon RA, Titeler M, Mckenney JD (1984) Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sci. 35(25): 2505-11.

2: Ray TS (2010) Psychedelics and the Human Receptorome. PLoS ONE 5(2): e9019.

3: Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Bäbler A, Vogel H, Hell D (1998) Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport. 9(17):3897-902.

4: Hansen M, Phonekeo K, Paine JS, Leth-Petersen S, Begtrup M, Bräuner-Osborne H, Kristensen JL (2014) Synthesis and Structure-Activity Relationships of N-Benzyl Phenethylamines as 5-HT2A/2C Agonists.ACS Chem Neurosci.

Jeg bloggede i sidste uge om udviklingen af molekylærbiologiske værktøjer fra en bestemt kemotype: ”N-benzylphenethylamin” klassen til undersøgelser af 5-HT2A receptoren. Flere medlemmer af denne kemotype aktiverer 5-HT2A receptoren med høj potens og specificitet, hvilket blandt andet har gjort dem nyttige til billeddannelse af denne receptors fordeling i hjernen.1 For at generere sådanne billeder af en receptor i hjernen, injicerer man ganske få milliontedele af et gram af et af disse stoffer intravenøst. Stoffet er til dette formål syntetiseret med en radioaktiv isotop inkorporeret i dets molekylære struktur. Strålingen fra det radioaktive stof kan følgeligt måles og kvantificeres, dermed kan stoffets fordeling i hjernen spores med en hjernescanner. Eftersom stoffet binder selektivt til 5-HT2A receptorer, dannes et billede af disse receptorers placering i hjernen.

Mængden af stof man injicerer for at kunne danne disse billeder er så lille, at det ikke medfører farmakologisk respons, det er med andre ord ikke noget man kan mærke. Der er stor interesse i at finde ud af hvordan aktivering af denne receptor føles, altså hvad den neuropsykologiske effekt af en selektiv 5-HT2A agonist i farmakologiske doser er. Der er imidlertid flere krav end potens og specificitet, der skal opfyldes før et N-benzylphenethylamin kan bruges i farmakologiske doser til kliniske forsøg med mennesker. Blandt de spørgsmål vi mangler svar på er: Hvor stabile medlemmer af denne kemotype er, når de først er kommet ind i kroppen; om disse stoffer omdannes til stoffer med anden aktivitet, end det vi er interesserede i; om de omdannes til noget, der er giftigt; og om de eventuelt nedbrydes/omdannes så hurtigt, at de slet ikke når at trænge ind i hjernen.

Et givent stofs skæbne i kroppen kaldes for stoffets farmakokinetik. De første resultater fra undersøgelser af N-benzylphenethylamin-kemotypens farmakokinetik, er nu blevet publiceret af forskere fra Københavns Universitet og H. Lundbeck A/S.2 Det viser sig at alle de medlemmer af denne kemotype som vi har testet, er ekstremt ustabile over for leverenzymer. De bliver altså nedbrudt så hurtigt, at vi ikke kan forvente at se nogen effekt af en farmakologisk peroral dosis i mennesker – leveren vil formodentligt inaktivere/omsætte alt stoffet, før det har mulighed for at trænge ud i resten af kroppen (og ind i hjernen). Dette medfører en række udfordringer i forhold til at udvikle farmakologiske værktøjer fra denne kemotype. Blandt andet er vi nødt til at finde ud af, hvor i molekylets struktur omdannelsen sker; om man kan blokere for denne omdannelse og dermed øge stoffets stabilitet ved at ændre på strukturen af molekylet; og om en sådan strukturel ændring kan lade sig gøre, uden at spolere molekylets potente og selektive 5-HT2A aktivering.

Der er således flere parametre, der skal optimeres samtidigt og det vides endnu ikke, om man er i stand til at skabe et N-benzylphenethylamin der kan opfylde alle kravene samtidigt. Det er som at finde en nål i en høstak og det kan være nødvendigt at eksplorere helt andre kemotyper, for at finde et egnet redskab til farmakologiske undersøgelser af 5-HT2A receptoren i mennesker.

1: Ettrup A, Hansen M, Santini MA, Paine J, Gillings N, Palner M, Lehel S, Herth MM, Madsen J, Kristensen J, Begtrup M, Knudsen GM.Radiosynthesis and in vivo evaluation of a series of substituted 11C-phenethylamines as 5-HT (2A) agonist PET tracers (2011) Eur J Nucl Med Mol Imaging 38(4):681-93.

2: Leth-Petersen S, Bundgaard C, Hansen M, Carnerup MA, Kehler J, Kristensen JL.Correlating the Metabolic Stability of Psychedelic 5-HT2A Agonists with Anecdotal Reports of Human Oral Bioavailability (2014) Neurochem Res.