Psychedelia.dk

Jeg sad og kiggede igennem Tihkal og Pihkal og så alle disse interessante stoffer.
Jeg undre mig godt nok over hvordan Alexander Shulgin kunne
bestemme den rette doser til det rette stof, for hvis man ser på nogle af de
stoffer han har syntetiseret så varigere doser meget. Tester man det på
mus/rotter for at se hvor LD50 grænsen ligger, eller er det strukturen på
molekylet der gør det muligt, at vurdere hvor meget der skal indtages, af det
pågældende stof?

Efter hvad han skriver i bøgerne starter han med en dose der er langt under hvad der burde give nogen som helst effekt, og så arbejder han sig langsomt opad med passende pauser.

Som Flak siger tester man først nogle få µg og arbejder sig op. Men det er langt fra Shulgin selv, der har prøvet alle de stoffer. Mange af de rapporter er fra patienter og frivillige til medicinske forsøg, hvor læger har testet det på andre. De har sikkert nogle andre sikkerhedsprocedurer med at prøve det på dyr først og senere på patienter/frivillige.

_________________
Penalties against possession of a drug should not be more damaging to an individual than the use of the drug itself.

-Jimmy Carter

Strukturen kan ofte give et hint om hvilket dosisniveau et stof vil være aktivt på, men stoffer er af og til fundet at være uventet potente. Derfor kræver det tålmodighed og en meget, meget forsigtig fremgangsmåde at teste et ukendt stof. Shulgin starter oftest med at tage den laveste dosis som han på nogen måde kunne forestille sig var aktiv, f.eks. i samme størrelsesorden som en lav dosis LSD. Hvis det ikke giver nogen effekt, kan man under næste test (dage efter) tage måske den dobbelte dosis, og stille og roligt finde det aktive niveau på den måde.
LD[sub]50[/sub] i dyr er ikke så interessant endda. Der er stor forskel på hvordan rotter og mennesker reagerer på forskellige kemikalier, og man ønsker ikke at komme op i en dosis hvor der bare er en lillebitte risiko for at dø eller tage skade.

Tak for de hurtige svar. Men hvis man skal gå ud fra hvordan molekylet ser ud, er det så ved at sammenligne molekylet med et andet molekyle som man er bekendt med, eller er der noget som karakterisere hvor potent et stof er? Så vidt jeg har forstået så er man ikke særlig bekendt med formen på receptorene (hvordan proteinet er foldet) og hvordan molekylets affinitet er til receptoren. Så hvad kigger man på når man skal forstå sig på hvor potent et stof er ud fra molekylet?

Det er oftest meget svært, omend umuligt, at lave krystallografi af receptorerne i hjernen, hvorfor det ikke er muligt at se, hvordan et givent stof binder.
Forudsigelse af et stofs virkning er derfor ofte basseret på strukturen af stoffet selv. Her kan man f.eks. sammenligne med andre molekyler med kendt effekt, man man kan også teste stoffets effekter eller bindingsaffiniteter i diverse forsøg (både in viro og in vitro).
Et mere moderne felt, brugt i medicinalindustrien (og andre nicher der kunne tænkes at skulle bruge en forudsigelse af et molekyles effekt), er såkaldte in silico tests, hvor man vha. computere og statistiske analyser prøver at forudsige denne effekt. Disse tests er basseret på funktionelle kemiske grupper, målte eller forudsagte kemiske egenskaber etc. Du kan læse mere om dette ved at søge efter "chemoinformatics", "pharmacophore" og deslige. Dette er dog forudsigelser, og der kan selvfølgelig være sandsynlighed for, at det slet ikke forholder sig som testen forudsiger.
I sidste ende kan alle mennesker/dyr selvfølgeligt reagere vidt forskelligt på det samme stof.

Bliver de ikke testet på dyr først??? Man kan jo ikke være sikker på effekten af et vist stof, og det ville da være uheldigt hvis man har fremstillet noget der får en til at kredse af, eller får varige skader af fordi det viste sig at være pisse giftigt.

Indenfor mere officiel forskning tester man naturligvis først stofferne grundigt på dyr, men Shulgin anvender sjældent forsøgsdyr. Han arbejder med varianter af relativt velkarakteriserede stofgrupper, hvor det vil være ganske usandsynligt at man falder over noget overvældende giftigt. Tryptaminer og phenethylaminer er relativt ugiftige i forhold til den dosis hvor de giver en mærkbar psykoaktiv effekt. Det er besværligt og usikkert at vurdere et stofs psykoaktive egenskaber udfra dyremodeller, og han ser ingen grund til at spilde forsøgsdyr på at finde den dosis (som oftest for disse stoffer vil være abnormt høj), som medfører livstruende forgiftning. Man kan diskutere om det er en forsvarlig fremgangsmåde, men det er nu engang den måde han har valgt at gøre det på.

Så fik vi det afklaret. Jeg takker mange gange.

Var der andre end Shulgin selv der testede stofferne? For tolerans må da være et stort problem med denne fremgangsmåde, hvis det er på samme person man tester på hver gang. For når han så endelig finder en dosis hvor der er en virkning, kan det jo ligeså godt være at han har opbygget en masse tolerans indtil han finder den rette dosis, og dermed bliver taget i røven når han får lyst til at prøve det igen på et senere tidspunkt.

Langt de fleste trip rapporter i TiHKAL og PiHKAL er fra andre end Shulgin selv. Alt fra venner og bekendte til fuldstændige fremmede anonyme står bag dem.

_________________
"Det hendte paa et Theater, at der gik Ild i Coulisserne. Bajads kom for at underrette Publicum derom. Man troede, det var en Vittighed og applauderede; han gjentog det; man jublede endnu mere. Saaledes tænker jeg, at Verden vil gaae til Grunde under almindelig Jubel af vittige Hoveder, der troer, at det er en Witz." - Søren Kirkegaard

Ja, det kunne jeg læse mig til. Nogen af de trip rapports der er blevet skrevet, har været af mennesker der har trippet på det ene stof i nogle timer for så at prøve et andet stof nogle timer senere. De må da have været pænt ristet nogen af de personer..

Så vidt jeg ved, havde han en lukket gruppe på en ca. 10 mennesker.
Desuden holdt de altid 2-3 dage eller en uges pause i mellem at de testede noget nyt.

svjv. så var hans kone også med til at teste en del..

for at svare på dit spørgsmål om hvordan han vidste hvor meget han skulle tage så vil jeg lige prøve at svare med nogle andre ord for dig hvis det kan hjælpe
hvis du f.eks. kender stoffet amfetamin og ved at en middel dose er 20 mg. og du så lige har lavet ritalin.. så ligner de to molekyler så meget hinanden at de kun kan have cirka samme effekt og dosen vil ligne den vildt meget..

og de fleste stoffer har jo en eller anden analog de kommer fra.. så man kan altis bare tage et kig inden for familien af stoffer

Du har tydeligvis ikke begreb om hvad du snakker om. Selv meget små strukturelle ændringer i molekyler kan betyde store forskelle i potens og virkning. Og hvad er du ude i med amf/methylphenidat? Det lyder kun klogt så længe man ikke har forstand til at gennemskue det du siger...

_________________
Der er ingen planet B.

jeg prøver bare at sige at amf og ritalin ligner hinanden så meget så jeg hvis jeg skulle teste det ville prøve en dose i nærheden af en lav amfdose..

Det holder jo bare ikke.. Hvad med f.eks. 2c-I og 25I-NBOMe? Iflg. wikipedia er 25I-NBOMe 16 gange mere potent end 2c-I, og det er langt fra et enestående eksempel.

_________________
"Det hendte paa et Theater, at der gik Ild i Coulisserne. Bajads kom for at underrette Publicum derom. Man troede, det var en Vittighed og applauderede; han gjentog det; man jublede endnu mere. Saaledes tænker jeg, at Verden vil gaae til Grunde under almindelig Jubel af vittige Hoveder, der troer, at det er en Witz." - Søren Kirkegaard

Så meget ligner de altså heller ikke hinanden strukturelt. Der findes stoffer med decideret modsat rettet virkning (agonister / antagonister på samme receptor) som har mere strukturelt tilfælles end amfetamin og methylphenidat. Det er ikke let at gætte sig til et stofs virkning og potens ud fra strukturelle ligheder. Hvis man har et velkendt stof at gå ud fra, og udskifter en enkelt gruppe, f.eks. med en mere elektronegativ gruppe, kan man ofte have et godt bud på hvilken effekt det vil have på stoffets affinitet, hvis man har en mere eller mere detaljeret farmakofor - men det er altså ikke så let.

okay jeg har vidst rodet mig ud i noget jeg vidste lidt mindre om end jeg troede.. sorry! my bad

Jeg har sågar set eksempler på dette, hvor blot to forskellige enantiomerer (med kun ét stereocenter) af relativt små molekyler, gav fuldkommen modsatrettet effekt.